Введение
Этиотропная терапия хронического гепатита С (ХГС), особенно с 1в генотипом вируса, представляет значительную проблему для здравоохранения всех стран по нескольким причинам: во-первых, современные противовирусные препараты дорогостоящие и не всегда доступны для всех, нуждающихся в лечении; во-вторых, противовирусная терапия связана с побочными реакциями, которые иногда по тяжести превосходят клинические проявления основного заболевания; в-третьих, эффективность противовирусной терапии не достигает 100% из-за развивающейся устойчивости вируса к препаратам. Эффективность лечения ХГС с 1в генотипом вируса (ХГС-1в) с использованием пегилированных интерферонов и рибавирина с развитием стойкого вирусологического ответа достигает, по данным различных авторов, 42−76−80%, а применение непегилированного интерферона в комбинированной терапии снижает эффективность до 10−28−33.3% (Manns, 2001; McHutchinson, 2002; Hadziyannis, 2004; Liu, 2008; Куленко, 2005; Ивашкин, 2012). В настоящее время утверждены клинические рекомендации по лечению гепатита С, но нередко пациентам приходится длительно ожидать противовирусной терапии, а заболевание за этот период может подвергнуться значительной прогрессии, поэтому актуальной остается задача обеспечения максимальной доступности противовирусных препаратов и внедрения новых схем лечения, основанных на применении препаратов-ингибиторов протеаз (Ивашкин, 2012; Ющук, 2013). Использование ингибиторов протеаз существенно улучшает эффективность терапии, укорачивает ее сроки, предупреждает развитие тяжелых побочных реакций, связанных с препаратами интерферона, предупреждает развитие лекарственной устойчивости вируса гепатита С, но высокая стоимость терапии, достигающая десяток тысяч долларов, пока ограничивает ее широкое применение в большинстве стран (Modi, 2015; Toussaint-Miller, 2015). Кроме того, в литературе имеются сведения о возможной персистенции вируса гепатита С у больных, достигших стойкого вирусологического ответа (Radkowski, 2005; Yidan, 2014). Это свидетельствует о необходимости более тщательного контроля эффективности противовирусной терапии при ХГС-1в.
Целью работы явилось определение эффективности комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона и рибавирином больных ХГС-1в с оценкой РНК вируса методом ПЦР не только в сыворотке крови, но и в ткани печени для выявления вероятности существования латентной формы HCV-инфекции.
Материалы и методы
Комбинированную противовирусную терапию получили 17 больных ХГС-1в: 16 – на стадии хронического гепатита и 1 – на стадии цирроза печени класса А; в возрасте 33.5±4.6 года, мужчин – 10 (55.8%), женщин – 7 (41.2%). Диагноз ХГС верифицирован на основании клинико-лабораторных данных, результатов ультразвукового исследования печени и гистологического исследования биоптатов печени у 10 (58.8%) пациентов с оценкой индекса гистологической активности (ИГА) и уровня фиброза (Knodel, 1981). У всех пациентов обнаруживались антитела к вирусу гепатита С методом ИФА (тест-системы «Вектор-Бест», Новосибирск), выявлялась РНК вируса в крови и в ткани печени методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (тест-системы «АмплиСенс HCV-240/ВКО-440», «АмплиСенс HCV-гентип», ЦНИИ эпидемиологии, Москва). Оценивался уровень вирусной нагрузки в крови и в ткани печени полуколичественно от 1 до 4 баллов, в зависимости от интенсивности полос на электрофореграмме.
Комбинированную терапию пегасисом и рибавирином получили 5 пациентов, реафероном и рибавирином – 12 пациентов. Пегасис вводился по 180 мкг (подкожно) еженедельно, реаферон по 3 млн. Ед подкожно 3 раза в неделю, рибавирин назначался в дозе 800-1200 мг в сутки в зависимости от веса пациента. Длительность терапии составляла 48 недель. До начала терапии пункционная биопсия печени выполнена 10 (58.8%) пациентам, после окончания терапии – 7 (41.2%) с оценкой ИГА, фиброза, определением РНК вируса методом ПЦР в печени. Для контроля эффективности терапии лабораторный мониторинг (клинический анализ крови, функциональные печеночные пробы) проводили на 2-й, 4-й неделе, а затем 1 раз в месяц. ПЦР-анализ выполнялся на 12-, 24-, 48- и 72-й неделе. У всех больных первичный вирусологический ответ (ПВО) оценивался по окончании терапии и стойкий вирусологический ответ (СВО) – через 12.3±5.2 месяца (6-24) после окончания терапии на основании данных ПЦР в крови и у 7 (41.2%) больных – на основании результатов ПЦР в ткани печени. У всех пациентов оценивалась биохимическая ремиссия и у 7 – гистологическая динамика с оценкой ИГА и фиброза.
Результаты
У больных, получавших пегасис и рибавирин, ПВО к окончанию терапии был получен у 4 (80.0%) больных, у которых исчезла виремия, а также у 2 пациентов, кому выполнялась биопсия печени, перестала выявляться РНК в ткани печени (Таблица). У всех больных с ПВО отмечалась нормализация АЛАТ, у остальных ее уровень снизился, в целом динамика АЛАТ составила 102.3±38.9 Ед/л до лечения и 56.4±36.7 Ед/л (p>0.05) после лечения. Уменьшились морфологические показатели некротически-воспалительного синдрома – ИГА с 11.3±4.9 до 9.0±4.5 балла (p>0.05). Особенно значительной была динамика портального воспаления и перипортальных некрозов: уменьшалась степень воспалительной инфильтрации в портальных трактах, исчезли лимфатические фолликулы, определявшиеся у 1 больной до лечения, уменьшились перипортальная инфильтрация и перипортальные некрозы, снизилось число формирующихся портоцентральных септ. Фиброз уменьшился с 2.67±1.1 до 1.67±1.3 балла (p>0.05).
Через 3-5 недель после окончания терапии пегасисом и рибавирином, когда происходили восстановление веса, нормализация уровня гемоглобина, больные отмечали значительное улучшение самочувствия. До лечения всех больных беспокоили слабость, сниженная трудоспособность, подавленное настроение. После лечения проявления астеновегетативного синдрома исчезли полностью у 4 (80.0%) больных и значительно уменьшились у 1 (20.0%). Тяжесть в правом подреберье беспокоила 4 (80.0%) больных, к окончанию терапии у 3 (60.0%) больных она исчезла полностью и у 1 больной значительно уменьшилась. Увеличение размеров печени определялось у 4 (80.0%) больных, к окончанию лечения они уменьшились у 3 (60.0%) больных, у 1 без ПВО не изменились.
СВО на фоне лечения пегасисом и рибавирином был достигнут у 3 (60.0%) больных, у них же отмечались биохимическая ремиссия заболевания и отсутствие субъективных и объективных клинических симптомов поражения печени. У 1 больной с ХГВА на стадии цирроза печени класса А не было достигнуто СВО, видимо, из-за таких неблагоприятных предикторов, как наличие выраженного фиброза и избыточной массы тела (индекс массы тела =35.9), а также вынужденного снижения дозы пегасиса из-за развития цитопении. У 1 больного в процессе терапии сформировалась интерфероноустойчивость.
Из побочных эффектов ПВТ отмечалось развитие у 3 (60.0%) больных транзиторной лейкопении
Таблица. Результаты различных видов противовирусной терапии у больных ХГС-1в
| Показатели | Пегасис + рибавирин, n=5 | Реаферон + рибавирин, n=12 |
| ПВО | 4 (80.0%) | 6 (50%) |
| СВО | 3 (60.0%) | 3 (25.0%) |
| Биохимическая ремиссия ранняя | 4 (80.0%) | 6 (50%) |
| Биохимическая ремиссия поздняя | 3 (60.0%) | 3 (25.0%) |
Комбинированную терапию реафероном и рибавирином в стандартной дозировке в течение 10-12 месяцев получали 12 больных ХГС-1в. Виремия выявлялась у всех больных со средним уровнем 2.25±0.7 балла, уровень тканевой вирусной нагрузки составил 1.5±1.2 балла. ПВО был получен у 6 больных (50.0%), у них исчезла виремия, у остальных вирусная нагрузка снизилась с 2.31±0.6 до 1.20±0.9 балла (p>0.05), тканевая вирусная нагрузка – с 1.5±1.0 до 0.75±0.8 балла (p>0.05).
С исчезновением виремии развивались биохимическая ремиссия и гистологическое улучшение. Активность АЛАТ снизилась с 71.3±20.5 Ед/л до 36.5±17.6 Ед/л (p<0.05), фиброз – с 1.56±0.3 до 0.62±0.3 балла (p<0.05), ИГА – с 5.48±1.2 до 3.02±0.5 балла (p<0.05).
Отмечалась положительная клиническая динамика. Признаки астено-вегетативного синдрома исходно были выражены у 9 (75.0%) больных, исчезли они по окончании терапии у 5 человек (55.6%). Чувство тяжести в правом подреберье беспокоило 8 больных (66.7%), по окончании лечения оно исчезло у 5 обследованных (62.5%). Незначительное увеличение печени выявлялось у 5 (41.7%) больных, после лечения размеры нормализовались у 3 (60.0%) больных. У 2 больных с системными проявлениями HCV-инфекции в виде кожного васкулита полностью купировались его проявления. Достигнутый к концу лечения вирусологический ответ через 6 месяцев после окончания терапии сохранялся только у 3 больных (25.0%). При повторной биопсии печени, которая была выполнена 5 больным, ПЦР в ткани печени оставалась положительной у 3 (60.0%), то есть полной эрадикации вирусной инфекции из ткани печени не удалось достигнуть, хотя виремия исчезала.
Таким образом, при 1в генотипе в результате проведенной комбинированной терапии реафероном и рибавирином ПВО и первичная биохимическая ремиссия наступили у 6 больных (50.0%), а СВО отмечался у 3 (25.0%) больных. Печеночная локализация РНК вируса сохранялась у 3 (60.0%) пациентов.
Из побочных эффектов у всех больных отмечалось развитие умеренной анемии с максимальным снижением гемоглобина до 110 г/л, гриппоподобного синдрома и незначительного похудания в среднем на 3.6±1.5 кг. Умеренная лейкопения (<4.0х109/л, но >1.5х109/л) отмечалась у 9 (75.0%) больных. У 4 больных возникло обострение аутоиммунного тиреоидита, у 1 – обострение хронического пиелонефрита, у 1 – обострение ревматоидного артрита.
Выводы
Эффективность комбинированной противовирусной терапии у больных ХГС-1в зависела от формы интерферонового препарата: пегилированный интерферон в комбинации с рибавирином вызывал первичный вирусологический ответ у 75.0% больных и стойкий вирусологический ответ – у 50% больных; простой непегилированный интерферон (реаферон) в сочетании с рибавирином – у 50% и 25% пациентов, соответственно.
Среди больных, получавших реаферон и рибавирин, и достигших стойкого вирусологического ответа по результатам полимеразной цепной реакции в крови, у 60% сохранялась РНК вируса в ткани печени, свидетельствуя о наличии латентной вирусной инфекции и риске развития рецидива виремии.
Библиография
1. Hadziyannis SJ, Sette HJr, Morgan T, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM; PEGASYS International Study Group. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: randomized study of the effect of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004, 140(5):346-355.
2. Knodel RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW, Wollman J. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981, 1(5):431-435.
3. Liu CH, Liu CJ, Lin CL, Liang CC, Hsu SJ, Yang SS, Hsu CS, Tseng TC, Wang CC, Lai MY, Chen JH, Chen PJ, Chen DS, Kao JH. Pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2008, 47(10):1260-1269.
4. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon a-2b plus ribavirin compared with interferon a-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001, 358(9286):958-965.
5. McHutchinson JG, Poynard T, Esteban-Mur R, Davis GL, Goodman ZD, Harvey J. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined with ribavirin. Hepatology 2002, 35(3):688-693.
6. Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P, Barnes M, Habib A, McAfee J, Teachenor O, Tujague L, Gonzalez S. Safety and efficacy of Simeprevirplus Sofosbuvir with or without Ribavirin in patients with decompensated genotype 1 hepatitis C cirrhosis. Liver Transpl 2015. doi: 10.1002/lt.24324.
7. Radkowski M, Gallegos-Orozco JF, Jablonska J, Colby TV, Walewska-Zielecka B, Kubicka J, Wilkinson J, Adair D, Rakela J, Laskus T. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Hepatology 2005, 41(1):106-114.
8. Toussaint-Miller KA, Andres J. Treatment Considerations for Unique Patient Populations with HCV Genotype 1 Infection. Ann Pharmacother 2015, 49(9):1015-1030.
9. Yidan LY, Andonov A, Wong DKH. Hepatitis C Virus Late Relapse after Sustained Virologic Response from Interferon and Ribavirin Treatment as Confirmed by RNA Sequencing. J Clin Microbiol 2014, 52(1):367-369.
10. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А., Люсина Е. О. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2012. – Т.22. – №1. – С.36–44.
11. Куленко П.И., Бобров А.Н., Язенюк Н.С. Эффективность комбинированного лечения хронического гепатита С (генотип 1в) у мужчин с применением отечественного реаферона и веро-рибавирина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – Т.15. – №2. – С.63–67.
12. Ющук Н. Д., Ивашкин В. Т., Жданов К. В., Знойко О.О., Климова Е. А. и др. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 2013 год [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.hcv.ru/deseas/treat/hcv_rekomend_2013.html#sostav.